El grup de recerca en descobriment de fàrmacs basats en receptors acoblats a proteïnes G, dirigit per la Dra. Jana Selent, es dedica a l’estudi de la funció dels receptors acoblats a proteïna G (GPCRs) en el context de les malalties relacionades amb el sistema nerviós central (SNC), tenint en compte la plasticitat del receptor, els mecanismes d’activació, signaling bias, la unió amb el lligand i, finalment, l’efecte de la membrana cel·lular i d’altres agents sobre el receptor. L’objectiu final és incorporar el coneixement obtingut a partir de les observacions a nivell molecular al disseny de fàrmacs amb perfils terapèutics millorats.
Línies de recerca
- Estudi in-silico del perfil multireceptor de fàrmacs antipsicòtics. L’eficàcia clínica dels fàrmacs antipsicòtics ha estat atribuïda a una complexa xarxa d’interaccions que involucra múltiples dianes farmacològiques (particularment GPCRs) i els diversos mecanismes en els que participen (p. e. signaling bias, comunicació entre receptors), que conjuntament determinen un patró de senyalització cel·lular diferenciat. En aquest context, el nostre grup es focalitza en desxifrar els mecanismes moleculars involucrats en el conjunt de interaccions responsables de l’eficàcia clínica dels actuals fàrmacs antipsicòtics. L’objectiu final del grup és el descobriment de noves intervencions farmacològiques i el disseny de nous fàrmacs antipsicòtics.
- Dímers de GPCRs com a dianes per a fàrmacs en el tractament de l’esquizofrènia. Estudis recents han descrit la dimerització de receptors com a un mecanisme de senyalització de les GPCRs. El nostre grup estudia aquest fenomen en el context de l’acció de fàrmacs antipsicòtics i proporciona suport pel disseny de lligands bivalents que apunten selectivament a un determinat dímer. D’una banda, aquestes sondes moleculars són extremadament útils en la valoració de la contribució dels dímers en els trastorns psicòtics. D’altra banda, permeten validar la utilitat dels dímers de GPCRs com a dianes farmacèutiques pel tractament de l’esquizofrènia. Un cop validat el seu rol com a diana, diverses eines computacionals són aplicades per tal d’obtenir un conjunt preliminar de molècules de tipus fàrmac que actuïn sobre el dímer.
- Efectes induïts per la membrana cel·lular en la senyalització via GPCRs. La composició lipídica de les membranes cel·lulars pot modular la funció d’importants proteïnes transmembrana, com ara les GPCRs. En diversos trastorns s’ha observat que les alteracions de les propietats biofísiques de les membranes, com la densitat o fluïdesa, estan relacionades amb composicions lipídiques anòmales. Per aquest motiu, l’estudi de la funció de la membrana cel·lular en la dinàmica i funcionament de les GPCRs s’ha convertit en una prioritat. Al nostre grup abordem aquesta important qüestió centrant-nos en l’estudi dels efectes directes i indirectes que provoca la membrana sobre el receptor mitjançant simulacions atomístiques i “coarse-grained” de dinàmica molecular.
- Base de dades de dinàmica de GPCRs. El principal objectiu d’aquest projecte és proporcionar una visió dinàmica dels receptors cristal·litzats fins al moment a través d’una plataforma d’accés públic. Aquesta plataforma permet l’adquisició, emmagatzematge i visualització de simulacions, a més d’oferir eines d’anàlisi i accés a les dades que conté. El seu disseny fa possible l’accés no únicament a experts en dinàmica molecular, sinó també a altres tipus d’investigadors, com ara quimioinformàtics o especialistes en el camp de la química medicinal. La nostra base de dades, GPCRmd, estarà integrada a la àmpliament utilitzada base de dades GPCRdb (http://gpcrdb.org/). D’aquesta manera, la nostra plataforma serà més visible, tot accelerant el procés d’adquisició de noves simulacions i contribuint de manera notòria al descobriment de nous fàrmacs que actuïn sobre les GPCRs.
